青蒿素(Artemisinin)，是一种有机化合物，分子式为C15H22O5，相对分子质量282.34。青蒿素为无色针状结晶，熔点为156～157℃，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。 青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。随着研究的深入，青蒿素其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节、抗病毒、抗炎、抗肺纤维化、抗菌、心血管作用等多种药理作用。青蒿素是从黄花蒿茎叶中提取，是一种无色针状晶体。青蒿素是非常有效的抗疟疾药物，可以杀灭红细胞内的疟原虫。

　　药品名称：青蒿素

　　别名：黄花蒿素、黄花素、黄蒿素

　　是否处方药：处方药

　　运动员慎用：慎用

　　性状：无色针状晶体、味苦

　　提取物：复合花序植物黄花蒿茎叶

　　RTECS号：KD4170000

　　CAS号：63968-64-9

　　发现者：屠呦呦青蒿素结构研究协作组、青蒿素结构研究协作组

　　分子式：C15H22O5

　　主要适用症：疟疾、红斑狼疮

　　水溶性：几乎不溶

　　应用：治疗疟疾、抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病等

　　外观：无色针状结晶

　　不良反应：可能会有轻度恶心、呕吐、腹泻

　　剂型：栓剂、片剂

　　药品类型：化学药品

　　是否纳入医保：纳入

　　用法用量：直肠首次0.6g、4小时后0.6g、第2天0.4g

　　PubChem号：24862236

　　MDL号：MFCD00081057

　　熔点：156-157℃(水煎后分解)

　　分子量：282.33218

　　主要用药禁忌：孕妇慎用

　　外文名：Artemisinin、Artemisinine、Qinghaosu

　　密度：1.3g/cm³

　　CAS登录号：63968-64-9

　　青蒿素研究简史

　　研究背景

　　疟疾是人类最古老的疾病之一，迄今依然还是一个全球广泛关注且亟待解决的重要公共卫生问题。

　　1631年，意大利传教士萨鲁布里诺（AgostinoSalumbrino）从南美洲秘鲁人那里获得了一种有效治疗热病的药物——金鸡纳树皮（cinchonabark）并将之带回欧洲用于热病治疗，不久人们发现该药对间歇热具有明显的缓解作用。

　　1820年，法国化学家佩尔蒂埃（PierreJoseph）和药学家卡文托（JosephBienaiméCaventou）从金鸡纳树皮分离治疗疟疾的有效成分并将之命名为奎宁（quinine）。

　　1944年，美国有机化学家伍德沃德（RobertWoodward）与德林（WilliamDoering）第一次成功地人工合成奎宁。此后，科学家们对抗疟药不断改进，形成了以奎宁等为代表的芳、杂环甲醇类，以氯喹等为代表的4-氨基喹啉类，以及以阿莫地喹等为代表的杂环氨酚类抗疟药。这些抗疟药在人类防治疟疾方面起到了重要作用。但随着药物的大量长期使用，疟原虫的耐药性问题逐渐凸显出来。

　　20世纪60年代初，恶性疟原虫在一些区域已经出现对氯喹的抗药性，尤以东南亚最为严重。当时，随着越南战争的逐步升级，抗氯喹恶性疟的侵袭困扰交战双方，导致作战部队大量减员。为此，美国投入大量的人力、物力来研究疟疾，主要目标是寻找新型的抗疟药物。其中，美国华尔特·里德陆军研究所（WalterReedArmyInstituteofResearch）从20世纪60年代末开始筛选了20多万种化合物。越南方面受条件所限，无力研制开发新药，于是请求中国帮助解决疟疾防治问题。中方派出研究人员进行了近2年的现场调查以及实地救助，意识到疟疾防治的迫切性与复杂性。

　　523任务

　　1964年，越南战争爆发，当时北越军队常出没于山间丛林地区，而这一地区恶性疟疾流行猖獗，且对奎宁及奎诺酮类抗疟药物如氯喹（chloroquine）等普遍具有耐药性，平民与军队的患病人数猛增，越南政府向外界请求支援。

　　1967年5月23日～5月30日，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部于北京召开有关部委、军委总部直属机构和有关省、直辖市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国疟疾防治药物研究大协作会议，并提出开展全国疟疾防治药物研究的大协作工作。由于这是一项紧急的军工任务，以开会日期为代号，简称“523任务”。当时国家组织成立全国疟疾防治药物研究领导小组，成员有国家科委、国防科工委、解放军总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院等部门。国家科委、解放军总后勤部为正、副组长单位。领导小组下设办事机构，以中国人民解放军后字236部队（军事医学科学院）为主，中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派一名人员。

　　1967年6月，领导小组向参加单位下发《疟疾防治药物研究工作协作规划》，时间为3年；根据专业划分任务，成立化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治4个专业协作组，后来又陆续成立针灸、凶险型疟疾救治、疟疾免疫、灭蚊药械等专项研究的专业协作组。各专业协作组负责落实协作计划、进行学术与技术交流，任务执行时各单位之间的协作则会随着一些外界环境的变化而改变。当时中医中药、针灸防治疟疾研究小组组长单位为中国医学科学院药物研究所；副组长单位为上海针灸研究所和后字236部队，1969年中医研究院中药研究所加入。这个研究小组参与单位有近20家，除发现青蒿素之外，还有许多其他的研究成果，如对常山乙碱的改造、从植物鹰爪和陵水暗罗中分离出有效抗疟单体鹰爪甲素和一种名为暗罗素的金属化合物等。尤其是在对鹰爪甲素进行化学结构研究中，发现其为过氧化物，这为后来研究并合成新抗疟药提供了思路，并且在确定青蒿素的结构过程也起到十分重要的启发作用。

　　传统药物筛选

　　“523任务”制定的《中医中药、针灸防治疟疾研究规划方案》第二项为“民间防治疟疾有效药物和疗法的重点调查研究”。该方案的备注中列出了根据文献调查提出的作为重点研究的药物，其中列有青蒿（排在第5位）。但是，在之后的记录中没有发现有关青蒿筛选的相关记载。

　　1969年，中医研究院中药研究所（简称“北京中药所”）加入“523任务”的“中医中药专业组”。北京中药所于1969年1月接受“523任务”，并指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员是余亚纲和郎林福。4月，中医研究院革委会业务组编成了收集有640余方的《疟疾单秘验方集》。该验方集与当时其他文献类似，都是把与常山相关的验方列在最前面，其中第15页记载有青蒿，但并未对青蒿有特别的关注。

　　1970年，“全国523办公室”安排军事医学科学院的顾国明到北京中药所协助他们从传统中药中寻找抗疟药物。余亚纲查阅中医药文献，并且以1965年上海市中医文献馆出版的《疟疾专辑》为蓝本，进行整理分析后列出重点筛选的药物为：乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。他们共用水煎或乙醇提取，筛选了近百个药方，北京中药所档案显示，从1970年2月开始，屠呦呦小组一共送了10批166种样品到军事医学科学院进行检测，其中第8批中最后一个药物为雄黄，抑制率为100%；第9批中也出现了几次雄黄，抑制率均在90%以上；青蒿出现第10批样品中，抑制率显示为68%，其提取溶剂为乙醇。

　　青蒿素的发现

　　1971年5月21日～6月1日全国疟疾防治研究工作座谈会在广州召开，会后，北京中药所重新组织了研究小组，屠呦呦仍任组长，与组员钟裕蓉继续提取中药，郎林福和刘菊福做动物试验。根据北京中药所的药物筛选记录，1971年7月26日筛选（序号16）青蒿抑制率12%，9月1日（序号114）青蒿醇抑制率40%，10月4日（序号191）青蒿乙醚抑制率达100%。1971年1月起，屠呦呦小组开始大量提取青蒿乙醚提取物，并于当年6月底完成了狗的毒性试验。为了能尽快开展临床试验，在当年对青蒿乙醚提取物对狗的毒性试验结果尚存在一定争议的同时，6～8月期间，屠呦呦、郎林福、岳凤仙与章国镇、严述常、潘恒杰、赵爱华、方文贤先后以不同剂量分作两批进行了青蒿乙醚中性提取部分的自体试服，均未出现明显的毒副作用。

　　1972年3月8日，屠呦呦作为北京中药所的代表，在“全国523办公室”主持的南京“中医中药专业组”会议上作题为《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告，报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果，引起全体与会者的关注。资料显示，复筛时屠呦呦从本草和民间的“绞汁”服用的说法中得到启发，考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，这样动物效价才有了显著提高，使青蒿的动物效价由30%～40%提高到95%以上。

　　1972年8月，屠呦呦带队在海南岛开展青蒿乙醚中性提取物的临床疗效试验。期间，倪慕云设计了色谱柱分离的前处理，使青蒿乙醚提取物中性部分的抗疟作用再次得到提高。钟裕蓉从文献获知硅胶柱分离中性化合物更有效，于是便与助手崔淑莲在倪慕云柱前处理的基础上，按文献提供的方法用硅胶柱层析，石油醚-乙醚（后改为石油醚-乙酸乙酯）梯度洗脱，分离乙醚中性提取物。

　　1972年11月8日，改用上海试剂厂生产的硅胶柱分离，然后用石油醚和乙酸乙酯-石油醚（不同比例）多次洗脱。最先获得少量的针状结晶，编号为“针晶Ⅰ”（No.1或针1）；随后洗脱出来的针状结晶编号为“针晶Ⅱ”（No.2或针2）；再后来得到的另一种方形结晶，编号为“结晶Ⅲ”（No.3或方晶）。同年12月初，经鼠疟试验证明，“针晶Ⅱ”是唯一具备抗疟作用的有效单体。此后，北京中药所向“全国523办公室”汇报时，将抗疟有效成分“针晶Ⅱ”改称为“青蒿素Ⅱ”，有时也称青蒿素。再后，北京中药所均称“青蒿素Ⅱ”为青蒿素。

　　其他药物发现

　　1972年10月21日山东省寄生虫病研究所研究人员在用乙醚及酒精对山东产的黄蒿进行提取，经动物试验，获得较好的效果后，向“全国523办公室”作了书面报告并指出：黄花蒿的提取物抗鼠疟的结果，与北京中药所青蒿提取物的实验报告一致。当年11月，山东省中医药研究所从山东省泰安地区采来的黄花蒿（ArtemisiaannuaL.）中分离提取出7种结晶，其中第5号结晶命名为“黄花蒿素”，具有抗疟作用。1972年底，云南“523办公室”副主任傅良书得知了北京中药所青蒿研究的情况后，提出利用当地植物资源丰富的有利条件，对菊科蒿属植物进行普筛。

　　1973年春节期间，罗泽渊在云南大学校园内发现了一种一尺多高、气味很浓的艾属植物——“苦蒿”，当下采了样本，带回所里晒干后进行提取。结果发现“苦蒿”的乙醚提取物有抗疟效果，复筛后结果一样。他们边筛选边提取，当年4月，罗泽渊分离得到抗疟有效单体“苦蒿结晶Ⅲ”，后改称为“黄蒿素”。

　　结构测定

　　1973年初，北京中药所开始着手对青蒿素Ⅱ进行结构测定，但由于化学研究力量和仪器设备薄弱，结果不理想。

　　自1974年2月到1976年间，北京中药所先后派出倪慕云、钟裕蓉、樊菊芬和刘静明到中国科学院上海有机化学研究所（简称“有机所”）参与结构测定工作。

　　1975年，屠呦呦与中国科学院生物物理研究所（简称“生物物理所”）取得联系并开展协作，用当时国内先进的X衍射方法测定青蒿素的化学结构。在1975年底至1976年初得到了青蒿素的晶体结构；后经梁丽等在精细地测定反射强度数据的基础上，确立了青蒿素的绝对构型。

　　临床验证

　　1973年9月，北京中药所研究人员带上所里分离获得的青蒿素Ⅱ100多克赴海南开展临床验证，一共做了8例临床，其中恶性疟5例、间日疟3例。结果显示，青蒿素对间日疟有效，但是未能证明对恶性疟的效果。

　　1974年5月中上旬，山东省黄花蒿协作组在山东巨野县城关东公社朱庄大队用黄花蒿素对10例间日疟患者进行临床观察，效果很好。9月8日，云南临床协作组的陆伟东、王学忠带着黄蒿素到云县、茶坊一带进行临床效果观察。并且提供药给广东中医学院的李国桥率医疗队开展的脑型疟的救治以及“7351”的临床验证等工作。到当年年底，广东医疗队共验证了18例，其中恶性疟14例（包括孕妇脑型疟1例、黄疸型疟疾2例）、间日疟4例。汇集之前云南协作组验证的3例患者，云南提取的黄蒿素首次共验证了21例病人，其中间日疟6例、恶性疟15例，全部有效。此次试验明确了黄蒿素对恶性疟疾的效果。

　　1975年4月，在成都召开了“523任务”中医中药专业座谈会。由于李国桥等用黄蒿素治疗恶性疟取得了良好效果，制定了当年的研究计划，开始进行全国范围内的临床验证。

　　截至1978年11月青蒿素（包括黄花蒿素、黄蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会时，参与青蒿及青蒿素研究和协作的单位有45家之多。这些单位用青蒿粗制剂、青蒿素共进行了6555例的临床验证，用青蒿素制剂治疗的有2099例，其中恶性疟588例（含脑型疟141例）、间日疟1511例。

　　青蒿素改造

　　青蒿素对疟疾具有速效、低毒的特点，但是用后其“复燃率”很高，而且只能口服，生物利用度低，且因溶解度小而难以制成注射剂液用于抢救严重病人。

　　1976年2月，“全国523办公室”将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所（简称“上海药物所”）。上海药物所发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高1倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善，李英等又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。顾浩明等通过动物试验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素；其中，SM224（后命名为“蒿甲醚”）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的6倍，因而被选中为重点研究对象。

　　1977年8月，桂林制药厂刘旭等设计合成了10多个青蒿素衍生物；其中双氢青蒿素的琥珀酸半酯在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高3～7倍，可生成溶于水的钠盐，用于制备水溶性静脉注射剂，是救治重症疟疾的速效、方便使用的剂型。

　　1978年7～9月，在完成药学、药理、药代、药效、毒理、制剂等实验研究后，领导小组批准蒿甲醚在海南岛进行首次临床试验，临床试验证明疗效很好。

　　20世纪80年代初，青蒿素类单药（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）问世不久，仍在临床试验阶段，对恶性疟表现出高效、速效和低毒的治疗效果，但3～5天疗程杀虫不彻底，易复燃，在长期广泛使用单药时可能会使疟原虫较快产生抗性。

　　1990年，北京中药所邀请中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛收治恶性疟患者349例。其中，7天疗程总剂量480毫克治疗了239例，观察28天后，发现治愈率达97.5%，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。

　　青蒿素组方

　　1982年下半年，军事医学科学院周义清和滕翕和向中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会提出“合并用药延缓青蒿素抗性产生的探索研究”立题申请，得到批准，并提供启动经费。邓蓉仙、滕翕和组织自主研发的本芴醇（也是“523任务”期间的成果之一）与青蒿素组方既显示出速效的特点，又有治愈率高的优点。最后经过鼠疟、猴疟的各种实验之后发现蒿甲醚和本芴醇1:6配比适宜，并于1992年完成了全部研究工作。

　　为了进一步提高疗效，缩短疗程，延缓抗药性的产生，中国科学家用青蒿素及其衍生物与“523任务”期间或之后化学组研究人员研发的新化学抗疟药配伍，不仅发明了蒿甲醚本芴醇复方（coartem），还有双氢青蒿素磷酸哌喹复方（artekin）、青蒿素磷酸萘酚喹复方（arco）、复方哌喹片（CV8）、青蒿素-哌喹片（artequick）等。

　　青蒿素类抗疟药组成复方或联合用药（ACTs），已被世界卫生组织（WHO）确定为全球治疗疟疾必须使用的唯一用药方法。利用青蒿素类药复方加服小剂量的伯喹治疗现症病人以阻止疟疾传播的技术，也被WHO确认和推荐。

　　1986年，青蒿素和双氢青蒿素获一类新药证书，1992年获得“全国十大科技成就奖”，1997年获得“新中国十大卫生成就”之一称号。

　　2011年9月，屠呦呦因青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。

　　2015年10月，屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，“or her discoveries concerning a novel therapy against Malaria”，与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖。

　　2016年，科学杂志《eLife》刊登，德国马克斯普朗克分子植物生理学研究所专家发明了利用COSTREL方法从烟草中大量提取青蒿素的方法。

　　2019年6月17日，新华社电，经过三年多科研攻坚，屠呦呦团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面终获新突破，提出新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》刊载了屠呦呦团队该项重大研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案。